ANTIHISTAMIN I (Turunan Kolamin dan Turunan Etilendiamin)

Histamin adalah mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi. Penderita yang sensitif terhadap histamin atau mudah terkena alergi disebabkan jumlah enzim-enzim yang dapat merusak histamin di tubuh, seperti histaminase dan diamino oksidase, lebih rendah dari normal. Histamin tidak digunakan untuk pengobatan, garam fisfatnya digunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung, untuk diagnosis karsinoma lambung dan untuk kontrol positif pada uji alergi kulit (Siswandono, 2016)

Alergen dapat bermacam-macam, mulai dari bulu hewan, makanan tertentu, hingga debu. Sistem imun tubuh melihat alergen sebagai ancaman dan mengeluarkan histamin, sehingga pada akhirnya menimbulkan reaksi alergi. Reaksi alergi yang kita alami dapat berupa gatal-gatal, bersin, atau mengeluarkan air mata.

Antihistamin merupakan obat yang sering dipakai dibidang dermatologi, terutama untuk kelainan kronik dan rekuren. Antihistamin adalah zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor histamin. Antihistamin dan histamin berlomba untuk menempati reseptor yang sama (Sari dan Yenny, 2018).

 

Antihistamin penghambat reseptor H1 (AH-1)

AH-1 dibagi menjadi :

Ø  AH-1 generasi pertama, disebut juga AH-1 tradisional karena sudah cukup dikenal cukup lama dalam pengobatan.

Ø  AH-1 generasi kedua, disebut juga AH-1 nonsedasi, karena tidak menembus sawar darah otak sehingga tidak memberikan efek sedasi

 

Ø  Antihistamin generasi 1

·         Sifat

-        Molekul kecil

-        Lipofilik

-        Tidak spesifik terhadap res. H1

-        Diabsorbsi dengan baik di saluran cerna

-        T1/2 : 3-4 jam

-        Distribusi luas dapat melintasi BBB

-        Cepat termetabolisme

-        Mempunyai efek sedatif

Contoh obat :

-        Etolamin (difenhidramine, dimenhidrinat)

-        Etilendiamin (tripelenamine, antazoline)

-        Alkilamin (klorfeniramine)

-        Piperazin (siklizin)

 

Ø  Antihistamin generasi 2

·         Sifat

-        Modifikasi dari gen-1 untuk mengurangi efek samping

-        Lebih selektif terhadap reseptor H1

-        Onset relatif lebih cepat

-        T1/2 relatif lebih lama

-        Anak-anak memetabolisme lebih cepat

Contoh :

-        Terfenadine

-        Loratadine

-        Cetirizine

-        Mizolastine

-        Astemizole

 

Mekanisme kerja antihistamin

Antihistamin bekerja dengan cara memblokir zat histamin yang diproduksi tubuh. Zat histamin, pada dasarnya berfungsi melawan virus atau bakteri yang masuk ke tubuh. Ketika histamin melakukan perlawanan, tubuh akan mengalami peradangan. Namun pada orang yang mengalami alergi, kinerja histamin menjadi kacau karena zat kimia ini tidak lagi bisa membedakan objek yang berbahaya dan objek yang tidak berbahaya bagi tubuh, misalnya debu, bulu binatang, atau makanan. Alhasil, tubuh tetap mengalami peradangan atau reaksi alergi ketika objek tidak berbahaya itu masuk ke tubuh.

 

Farmakologis

Semua AH-1 memiliki efek farmakologia dan teraupetik yang serupa, dengan mengahmbat histamin secara kompetitif pada reseptor H-1. AH-1 menghambat efek histamin pada pembuluh darah, bronkus, dan berbagai macam otot polos. AH-1 juga bermanfaat untuk mengobati reaksi hipersensitivitas atau keadaan lain yang disertai pelepasan histamin endogen berlebihan.

Khasiat utama yang digarapkan dari antihistamin H1biasanya lebih lama dari penurunan kadar dalam plasma yang karena adanya antihistamin di jaringan atau adanya hasil metabolit yang aktif.

 

Farmakokinetik

Pada pemberian oral AH-1 tradisional umumnya mulai timbul efek dalam waktu 15-30 menit, efek maksimal sekitar 1 jam, dan efek bertahan selama 4-24 jam. Pemberian intramuskular atau intravena mempunyai pemberian intravena secara cepat dapat menyebabkan hipotensi. Beberapa AH-1 mempunyai masa kerja lebih panjang, misal klorfeniramin yang mencapai lebih dari 20 jam, sehingga dapat diberikan 1 atau 2 kali sehari. Waktu paruh eliminasi prometazin berkisar 10-24 jam. Waktu paruh dalam serum anak-anak lebih singkat sehingga perlu diberikan 2-3 kali sehari. AH-1 tradisional didistribusikan ke seluruh tubuh, umunya melewati sawar darah-otak dan plasenta, serta dapat dieksresi melalui air susu ibu.

Obat-obat tersebut dimetabolit di hati sehingga penggunaan obat ini pada penyakit hati berat akan menimbulkan akumulasi. AH-1 menginduksi enzim mikrosomal hepatik, sehingga mempercepat metabolismenya sendiri. Metabolisme terjadi melalui sistem cytrochrome P-450 di hepar. Waktu paruh ini akan memanjang pada penderita yang lebih tua atau penderita dengan sirosis hepar atau penderita yang mendapat obat microsomal oxygenase inhibitor seperti ketoconazole.

 

Indikasi Klinis

-        Reaksi alergi

-        Alergi akut dengan rhinitis

-        Urtikaria

-        Dermatitis

 

Efek samping obat :

Terjadi pada 15-25% pasien yang diberi antihistamin, dengan derajat intensitas yang berbeda tiap individu, antara lain :

-        Depresi

-        Hipotensi

-        Dermatitis

-        Efek antikolnergik

-        Keracunan

 

TURUNAN ETILENDIAMIN

Etilendiamin merupakan suatu  senyawa yang termasuk golongan amina yang  memiliki  struktur  molekul seperti berikut :

 

 

Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar. Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal.  Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

Berikut beberapa struktur senyawa etilendiamin :

(Cartika, 2016).

 

Contoh:

1.      Tripelenamin HCl (azaron,Tripel),mempunyai efek antihistamin sebanding difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.Tripelenamin juga digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anastesi setempat.Efektif untuk pengobatn gejala alergi kulit,seperti pruritis dan urtikaria kronik.

2.      Antazolin HCl (Antistine) mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turunan etilendiamin lain. Antazoin mempunyai efek antikolinergik dan lebih banyak digunakan untuk pemakain setempat dua kali lebih besar dibanding prokain HCl.Dosis  untuk obat mata : larutan 0,5%

3.      Mebhidrolinnafadisilat (Incidal,Histapan),Stukturnya mengandung rantai samping amenopropi dalam system heterosiklik karbonil dan bersifat kaku. Senyawa tidak menimbulkan efek analgesic dan anestesi setempat. Mehibdrolin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal,seperti dermatitis dan ekzem,konjugtivitas,dan asma bronkial. Penyerapan obat dalam saluran cerna relatif lambat,kadar plasma tetinggi dicapai setelah ± 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

 

Farmakodinamik Etilendiamin

-        Mempunyai dua gugus N

-        Potensi maksimal jika memiliki dua cincin aromatik yang tidak terletak pada bidang yang sama monosubstitusi dengan gugus yang memiliki efek induktif pada posisi para pada cincin aromatik akan meningkatkan aktivitas

-        Disubstitusikan pada posisi para akan menurunkan aktivitas

-        Substitusi pada posisi para atau meta akan menurunkan aktivitas

 

TURUNAN KOLAMIN (ETER AMINO ALKIL)

Turunan eter aminoalkil yang pertama kali digunakan sebagai antagonis-H1 adalah difenhidramin. Studi hubungan kualitaitif turunan defenhidramin oleh Kutter dan  Hansch  menunjukkan bahwa sifat lipofilik dan sterik mempengaruhi aktivitas antihistamin dan pengaruh sifat sterik lebih dominan dibanding sifat lipofilik

Pemasukan gugus Cl, Br, dan OCH3 pada posisi cincin aromatik akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping. Pemasukan gugus CH3 pada posisi cincin aromatik juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi O- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktivitas antikolinergik. Dengan adanya O- dapat meningkatkan keelektronegatifan sehingga afinitas senyawa obat juga menigkat.  

Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol yang merupakan suatu senyawa pemblok kolinergik.

 

 

Berikut adalah struktur senyawa turunan eter amino alkil :

 

(Cartika, 2016).

 

 

Contoh senyawa turunan eter amino alkil :

1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik

2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8- kloroteofilin.

3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.

4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.

5. Pipirinhidrinat digunakan terutama untuk pengobatan rhinitis, alergi konjungtivitis dan demam karena alergi.

 

Pertanyaan :

1.      Pengobatan penyakit alergik dengan cara menghambat inflamasi yang diduga disebabkan peningkatan aktivitas NF-κB sedang dipikirkan oleh beberapa peneliti. Mengapa aktivitas NF-kB dapat mempengaruhinya?

2.      Bagaimana pola peresepan obat antihistamin dan menilai ketepatan pemberian antihistamin berdasarkan ketepatan dosis dan potensi interaksi obat?

1)      Terdapat 2 generasi dari antihistamin, apa perbedaan dari keduanya?

2)      Untuk pasien yang sulit tidur apakah obat antihistamin dapat membantu memberikan rasa kantuk?

3)      Antihistamin memiliki antagonis H1, H2, H3, dan H4. Apa perbedaan dari keempat antagonis tersebut?

4)      Pelepasan histamin sendiri ada 2 macam, yaitu :

 

 

Daftar Pustaka

 

Cartika, H. 2016. Kimia Farmasi, Jakarta : Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.

Sari, F. dan S. W. Yenny. 2018. Antihistamin Terbaru di Bidang Dermatologi. Jurnal Kesehatan Andalas. Vol. 7 (4) : 61-65.

Siswandoyo dan B. Soekardjo. 2016. Kimia Medisinal Jilid 1 Edisi Kedua, Surabaya, Airlangga University Press.