HEMATOLOGI II (FIBRINOLISIS DAN ANTIFIBRINOLITIKA)

 

Hematologi adalah ilmu yang mempelajari tentang marfologi darah dan jaringan pembentuk darah. Salah satu contoh penyakit yang berhubungan dengan kekurangan darah adalah Anemia. Anemia adalah istilah yang menunjukan rendahnya hitungan sel darah merah dan kadar hemoglobin dan hematokrit hingga di bawah normal (Smeltzer, 2002 : 935).

FIBRINOLISIS

Fibrinolisis adalah kondisi hancurnya fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Darah juga mengandung enzim fibrinolitik yang berguna mencegah pembentukan gumpalan atau pembekuan darah pada area yang tidak terluka, sehingga tidak akan menghalangi aliran darah, dan juga enzim ini akan menghancurkan fibrin bila luka telah sembuh. Fibrinolisis merupakan proses penghancuran deposit fibrin oleh sistem fibrinolitik sehingga aliran darah akan terbuka kembali. Sistem fibrinolitik merupakan sistem enzim mutikomponen yang menghasilkan pembentukan enzim aktif plasmin. Plasmin menyebabkan degradasi fibrin, meningkatkan jumlah produk degradasi fibrin yang terlarut. Pada fibrinolisis primer diduga disebabkan pembentukan plasmin yang berlebihan dalam tubuh.

Sistem fibrinolitik terdiri dari dari tiga komponen utama yaitu :

1.      Plasminogen

2.      Aktivator plasminogen

3.      Inhibitor plasmin

Aktivasi plasminogen terjadi melalui 3 jalur yang berbeda yaitu :

1.      Jalur instrinsik

2.      Jalur ekstrinsik

3.      Jalur eksogen

Fungsi mekanisme fibrinolisis :

1.      Pembatasan pembentukan fibrin didaerah luka

2.      Penghancuran fibrin didalam sumbat hemostatis

3.      Penyebab fibrinolisis yang diketahui adalah :

4.      Infeksi bakteri

5.      Latihan terus menerus

6.      Kadar gula darah rendah (hipoglikemki)

7.      Kekurangan oksigen untuk jaringan (hipoksia)

8.      Komplikasi kehamilan

9.      Setelah operasi

10.  Sirosis hepatis

11.  Uremia

 

Faktor-faktor yang mempengaruhi fibrinolisis :

1.      Usia

2.      Merokok

3.      Aktivitas fisik

 

Perbedaan fibrinolisis primer dan sekunder

Fibrinolisis sekunder adalah pembentukan fibrin yang diikuti dengan proses penghancuran fibrin oleh plasmin. Sedangkan fibrinolisis primer adalah proses penghancuran fibrinogen oleh plasmin. Fibrinolisis primer atau fibrinogenolisis adalah proses penghancuran fibrinogen. Hal ini merupakan akibat masuknya aktivator plasminogen ke dalam darah secara berlebihan sehingga plasmin yang terbentuk melampaui kemampuan antiplasmin untuk menetralkannya. Selain menghancurkan fibrinogen, plasmin juga menghancurkan factor V dan VII. Akibat proses penghancuran tersebut, maka terjadi penurunan kadar fibrinogen, faktor V dan VII serta peningkatan kadar FDP.

 

Contoh obat golongan fibrinolitik

Alteplase

Alteplase merupakan obat golongan fibrinolitik atau trombolitik. Obat ini bekerja dengan cara mengaktifkan plasminogen untuk memecah fibrin pada gumpalan darah.

Farmakodinamik

 Alteplase adalah dengan cara mengaktifkan fibrin-bound plasminogen (plasminogen yang terikat pada fibrin) menjadi plasmin (enzim yang memecah bekuan darah).

Hal ini menyebabkan terjadinya fibrinolisis dan terpecahnya trombus (bekuan fibrin).Kegunaan Alteplase adalah untuk mengatasi pembekuan darah di paru-paru. Alteplase juga digunakan untuk memperbaiki fungsi jantung dan meningkatkan kualitas hidup setelah serangan jantung.

Selain itu, digunakan juga untuk membantu pemulihan dan mengurangi kecacatan pada pasien tertentu yang pernah terkena stroke, seperti stroke trombogenik atau embolik, tetapi dikontraindikasikan pada stroke hemoragik.

Indikasi

Berikut ini adalah beberapa kegunaan Alteplase :

A.Pengobatan trombolitik pada infark miokard akut

B.Pengobatan trombolitik pada emboli paru akut dengan ketidakstabilan hemodinamik

C.Pengobatan trombolitik pada stroke iskemik akut  

Kontraindikasi

·         Jangan digunakan untuk pasien yang memiliki riwayat hipersensitif pada Alteplase.

·         Gangguan pendarahan (perdarahan aktif atau riwayat perdarahan 6 bulan terakhir), stroke berat, diatesis hemorrhagic, perdarahan intrakranial dan subarachnoid, aneurisma, riwayat kerusakan sistem saraf pusat (misalnya neoplasma, cedera tulang belakang), hipertensi yang tidak terkontrol, endokarditis bakteri, perikarditis, pankreatitis akut, Penyakit saluran pencernaan (misalnya tukak lambung/ulcerative), varises esofagus, operasi besar atau trauma signifikan pada 3 bulan terakhir. Penggunaan kateter kaku.

·         Gangguan hati parah, termasuk gagal hati, sirosis, hipertensi portal dan hepatitis aktif.

Efek samping Alteplase

Berikut adalah beberapa efek samping Alteplase :

·         Efek samping yang umum adalah Hematoma superfisial atau ekimosis, perdarahan gingiva, melaena, hematuria, hemoptisis, dan epistaksis.

·         Efek samping yang lebih jarang misalnya perdarahan mata dan perikardial, ruam, urtikaria, bronkospasme, angioedema, dan pireksia.

Dosis Alteplase

Alteplase diberikan dengan dosis sebagai berikut :

A.Pasien infark miocardial yang pengobatannya dapat dimulai dalam waktu 6 jam setelah onset gejala :

·         Awalnya 15 mg bolus IV kemudian infus 50 mg IV selama 30 menit pertama, diikuti infus 35 mg selama 60 menit sampai maksimal 100 mg.

·         Pasien <65 kg : Awalnya 15 mg IV bolus & 0,75 mg / kg selama 30 menit (maksimal : 50 mg) diikuti dengan infus 0,5 mg / kg selama 60 menit (maksimal : 35 mg).

·         Regimen dosis 3 jam : 10 mg bolus IV kemudian infus 50 mg IV selama 1 jam, diikuti dengan infus 10 mg selama 30 menit sampai dosis maksimal 100 mg selama 3 jam. Maksimal : 1,5 mg / kg pada pasien <65 kg.

Farmakokinetik

Absorbsi

-Mula kerja

Thrombolysis efek pada infark arteri koroner biasanya terjadi <1 jam setelah mulai terapi. Lysis dari emboli pulmonal biasanya terjadi antara 2-6 jam setelah mulai terapi.

Distribusi

Tidak diketahui apakah Alteplase menembus plasenta atau terdistribusi ke dalam ASI

Metabolism

Pembersihan Alteplase umumnya dilakukan oleh hati, yang kemudian melepaskan produk degradasi ke dalam darah

Eliminasi

Umumnya diekskresi melalui urin

Waktu Paro

Pasien dengan MI akut : rata-rata 4,6-5,6 menit untuk fase distribusi awal,

rata-rata 39-53 menit untuk fase eliminasi terminal. Pasien dengan penyakit thrombo-oklusif :  rata-rata 4,4 dan 26,5 menit untuk masing-masing waktu.

Populasi khusus

Waktu eliminasi paro semakin panjang pada penderita dengan gangguan fungsi hati dan/atau aliran darah dari hati.

 

ANTIFIBRINOLITIKA

Antifibrinolitik bekerja menghambat sistem fibrinolitik yang merupakan proses berkebalikan dari koagulasi atau pembekuan darah. Contoh antifibrinolitika yang digunakan adalah Asam traneksamat sebagai obat yang banyak digunakan dan tersedia di Indonesia.

 

Struktur lisin, asam traneksamat, dan asam ε-aminokaproat

Asam traneksamat sudah lama beredar dan dimanfaatkan secara klinis. Obat ini pertama kali dipatenkan pada tahun 1957 oleh Okamoto. Dilihat dari bentuk molekul, baik asam traneksamat maupun asam ε-aminokaproat merupakan analog sintetis dari asam amino lisin. Artinya secara struktur bentuknya mirip dengan lisin.

Asam trankesamat sendiri merupakan sebuah molekul trans-stereoisomer dari asam 4-(aminometil)sikloheksan-karboksilat. Adapun berat molekul dari asam traneksamat adalah 157. Sebagai analog lisin, asam traneksamat akan menempati binding site lisin di plasmin dan menghalangi interaksi antara plasmin dengan fibrin/fibrinogen. Ikatan asam traneksamat dengan fibrin ini 6 – 10 kali lebih kuat dibandingkan dengan asam ε-aminokaproat.

 

Farmakodinamik Asam Traneksamat

Diketahui fibrinolisis diperankan terutama oleh plasmin. Plasmin mengenali residu lisin di fibrin dan kemudian akan membelah fibrin menjadi fibrin degradation product (FDP). Tempat plasmin atau plasminogen mengenali residu lisin ini dinamakan lysine binding site.

Terdapat lima lysine binding site pada plasminogen yaitu satu untuk setiap domain kringe (K1 – K5) dari protein plasminogen. Adapun afinitas traneksamat pada tiap lysing binding site tidaklah sama dimana terdapat satu lysine binding site dengan afinitas tinggi (konstanta disosiasi [Kd] = 1,1 μmol/L) dan empat lainnya memiliki afinitas yang rendah (Kd = 750 μmol/L). Inhibisi dari plasminogen dapat tercapai dengan interaksi pada hanya satu lysine binding site dengan afinitas tinggi.

Seperti disinggung di atas, dengan struktur yang mirip lisin, maka asam traneksamat akan mengikat lysine binding site. Dengan demikian, hal ini akan menghalangi ikatan plasmin dengan fibrin. Akibatnya, proses pembelahan fibrin oleh plasmin akan dihambat. Oleh sebab itu, asam traneksamat akan menghalangi proses lisis dari bekuan darah oleh sistem fibrinolitik.

Namun, lysine binding site juga merupakan tempat interaksi plasmin dengan α2-antiplasmin. Hal ini menyebabkan asam traneksamat juga akan menghalangi kerja inhibitor dari plasmin ini. Selain plasmin, asam traneksamat juga menghambat aktivasi tripsinogen oleh enterokinase dan secara lemah menghambat trombin.

Pemberian topikal asam trankesamat pada hewan ke susunan saraf pusat, obat ini dapat memicu kejang. Kejadian kejang ini juga terjadi saat asam traneksamat tidak sengaja dimasukan ke pasien secara intratekal.

Farmakokinetik Asam Traneksamat

Konsenterasi maksimum asam traneksamat dalam plasma dapat dicapai dalam jangka waktu 3 jam setelah pemberian oral. Adanya makanan dalam sistem pencernaan tidak mempengaruh absorpsi maupun parameter farmakokinetik lainnya dari obat.

Parameter (nilai rerata)	Puasa	Setelah makan
Cmax (mg/L)	14,4	14,8
tmax (jam)	2,8	2,9
AUC6 jam (mg/L . jam)	59,5	61,3
AUC∞ (mg/L . jam)	147,7*	147,7*
F (%)	33,4	34,9
CLR (L/jam)	8,2	7,9
Ae24 jam (mg)	639	669

Data farmakokinetik, dosis 1 g asam traneksamat diberikan ke individu sehat. * Rerata keseluruhan. Ae24 jam = jumlah ekskresi melalui urin dalam 24 jam; AUC = area under curve konsenterasi plasma per waktu setelah pemberian obat; Cmax = konsenterasi maksimal obat di plasma; CLR = bersihan ginjal; F = bioavailibilitas sistemik; tmax = waktu untuk mencapai Cmax

Setelah injeks IV dari 1 g asam traneksmat, proses eliminasi mengikuti 3 fase eksponensial dengan 95% obat diekskresikan tanpa perubahan di urin. Totak clearence sekitar 6,6 – 7 L/jam (110 – 116 mL/menit). Adapun total ekskresi urin dari segi kuantitas obat adalah 959 mg/g. Dosis intravena 10 mg/kg berat badan didapat di urin pada saru jam pertama pemberian IV. Ekskresi total naik sampai 45% setelah 3 jam dan sekitar 90% setelah 24 jam.

Dengan konsenterasi plasma 5 – 10 mg/L, asam traneksamat secara lemah (sekitar 3%) terikat ke protein plasma dengan hampir sebagian besar obat terikat ke plasminogen. Obat dapat menembus sawar darah otak dan berdifusi secara cepat ke cairan sendi dan membran sinovial. Adapun tingkat ekskresi asam traneksamat di air susu kecil hanya sekitar 1% dari konsenterasi puncak dari plasma. Obat ini juga dapat melewati sawar darah plasenta namun tidak dideteksi keluat melalui air liur.

Mengukur Efek Pemberian Obat

Bila konsenterasi obat <10 mg/L maka tidak akan memberi dampak perubahan parameter koagulasi darah (PT, aPTT) namun pada konsenterasi 1 – 10 mg/L akan memperpanjang thrombin time. Adapun untuk mengukur efek pemberian asam traneksamat secara klinis dapat dilihat dengan penurunan D-dimer dan clot lysis index.

Potensi Interaksi Obat

Dikarenakan hanya sedikit sekali asam tranekasamt yang metabolisme oleh tubuh, kecil kemungkinan obat ini berinteraksi secara farmakokinetik dengan obat lain. Tetapi, interaksi farmakodinamik dapat terjadi dan bisa menyebabkan efek yang serius.

Risiko terjadinya trombisis akibat asam traneksamat dapat meningkat apabila digunakan bersama dengan kontrasepsi hormon kombinasi, konsentrat kompleks faktor IX, anti-inhibitor coagulant concentrates, trombin, batroxobin, atau haemocoagulase.

Asam traneksamat juga dapat memperburuk efek prokoagulan dari tretinoin pada pasien dengan leukemia promielositik akut. Selain itu, pemberian bersamaan dengan rt-PA dapat mengurangi efikasi kedua jenis obat.

 

Dosis Lazim Asam Traneksamat

Dosis oral (PO) dari asam traneksamat adalah 1 – 1,5 g (15 – 25 mg/kg berat badan) dua sampai tiga kali sehari. Adapun untuk intrvena (IV) pemberiannya adalah 0,5 – 1 gram dengan injeksi pelan tiga kali sehari.

Pemberian alternatifnya adalah pemberian awal injeksi 0,5 – 1 gram kemudian diiukti infus 25 – 50 mg/kg kontinu selama 24 jam. Dosis ini harus dikurangi menjadi 5 – 10 mg/kg IV apabila pasien mengalami gangguan fungsi ginjal.

 

Indikasi Pemberian Asam Traneksamat

Indikasi penggunaan asam trankesamat dapat dibagi dalam kondisi prosedur bedah, ginekologi, trauma, dan kondisi medis.

Dari hasil penelitian tersebut tampak bahwa pemberian asam traneksamat tidak menurunkan angka kematian akibat perdarahan saluran cerna. Oleh sebab itu, pemberian obat ini tidak dianjurkan secara rutin pada kasus perdarahan saluran cerna kecuali dalam konteks uji klinis.

 

Toleransi, Efek Samping, dan Kontraindikasi Pemberian Asam Traneksamat

Umumnya asam traneksamat dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang berat jarang terjadi. Adapun efek samping yang sering dilaporkan adalah nyeri kepala, mual, muntah, diare, dispepsia, dismenorea, pusing, nyeri pinggang, baal, dan anemia.

Adapun kontraindikasi pemberian asam traneksamat adalah pasien yang mendapat terapi trombin karena meningkatkan angka trombosis. Selain itu, obat ini juga tidak boleh digunakan apabila pasien alergi terhadap obat tersebut.

 

Daftar Pustaka

Bakta, I. M. 2013. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta : EGC.

Budhiarta, A. A. G. 2007. Peran Sistem Flbrinol1s1s Pada Berbagai Proses Fisiologis dan Patologis. Jurnal Penyakit Dalam. Vol 7(3).

 

Permasalahan

1.      Bagaimana farmakodinamik asam trakeksamat untuk mengurangi prndarahan saat menstruasi?

2.      Mengapa ikatan asam traneksamat dengan fibrin ini 6 – 10 kali lebih kuat dibandingkan dengan asam ε-aminokaproat?

3.      Berdasarkan farmakokinetik obat alteplase, jenis sediaan yang paling cocok untuk penyakit infark myocardial akut adalah?