RHEUMATOID ARTHRITIS

 RHEUMATOID ARTHRITIS

Rheumatoid arthritis adalah peradangan sendi akibat sistem kekebalan tubuh yang menyerang jaringannya sendiri. Radang sendi ini menimbulkan keluhan bengkak dan nyeri sendi, serta sendi terasa kaku.

Rheumatoid arthritis lebih sering diderita oleh wanita, terutama yang berusia antara 40 hingga 60 tahun, dan biasanya terjadi simetris pada sendi yang sama di kedua sisi tubuh. Gejala rheumatoid arthritis terkadang bisa mirip dengan penyakit lain, contohnya osteoarthritis dan polimialgia reumatik.

 

Penyebab Rheumatoid Arthritis

Rheumatoid Arthritis tergolong penyakit autoimun. Meski penyebab kondisi autoimun tersebut belum dapat diketahui secara pasti, namun diduga kondisi ini dapat terjadi karena faktor genetik.

Penderita rheumatoid arthritis biasanya memiliki riwayat keluarga dengan penyakit yang sama. Di sisi lain, dokter juga menyangka faktor lingkungan atau paparan bahan kimia dapat memicu terjadinya kondisi ini,

Penanganan Rheumatoid Arthritis

Rheumatoid arthritis perlu ditangani dengan baik untuk mencegah pengikisan tulang dan kelainan bentuk sendi. Selain menimbulkan keluhan radang sendi, rheumatoid arthritis juga bisa menimbulkan keluhan pada kulit, mata, paru-paru, jantung, serta pembuluh darah.

Langkah penanganan dapat dilakukan dengan penanganan mandiri di rumah. Selain itu, dokter juga dapat memberikan obat sesuai tingkat keparahan penyakit dan terapi agar penderita dapat lebih mudah melakukan kegiatan sehari-hari.

Namun jika pemberian obat belum bisa mengatasi gejala, maka dokter dapat melakukan prosedur operasi.

 

Contoh obat untuk penyakit rheumatoid arthritis yaitu Baricinitib

Struktur Baricinitib

Baricitinib adalah tablet rilis oral yang diberikan secara oral yang diindikasikan untuk digunakan pada orang dewasa dengan artritis reumatoid sedang hingga berat. Dosis baricitinib yang direkomendasikan adalah 4 mg, sekali sehari  untuk beberapa pasien, 2 mg sekali sehari dapat diterima. Baricitinib diusulkan untuk digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan obat antirematik pemodifikasi penyakit nonbiologis (DMARDs)

Struktur baricitinib dikonfirmasi menggunakan kombinasi spektrometri massa, spektroskopi FTIR, spektroskopi Raman, spektroskopi UV, spektroskopi 1H-NMR dan 13C-NMR, kristalografi DSC, kristalografi sinar-X dan analisis unsur.

Zat aktifnya adalah bubuk non-higroskopis, putih hingga hampir putih sampai merah muda, sedikit larut dalam 0,1 N HCl dan praktis tidak larut dalam air. Sangat sedikit larut dalam etanol dan sedikit larut dalam aseton dan tetrahidrofuran. Ini diklasifikasikan sebagai zat BCS Kelas III.

Baricitinib memiliki struktur molekul non-kiral. Beberapa bentuk kristal basa bebas baricitinib diamati selama penapisan polimorf yang komprehensif. Bentuk kristal I dari basa bebas baricitinib, bentuk anhidrat yang termodinamik stabil, dipilih untuk pengembangan komersial.

Baricitinib disintesis menggunakan sintesis konvergen, yang terdiri dari tiga reaksi kopling berurutan dari bahan awal, dengan langkah-langkah perlindungan dan deproteksi yang diperlukan untuk memastikan konektivitas yang tepat. Langkah terakhir melibatkan reaksi deproteksi untuk membentuk zat aktif.

Formulasi obat

Proses pembuatan komersial untuk zat aktif dikembangkan secara paralel dengan program pengembangan klinis. Ini mencakup tiga perubahan kecil dari proses yang digunakan untuk studi stabilitas primer dan uji klinis (termasuk uji coba Tahap 3).

Zat aktif dikemas dalam liner primer linier low density polyethylene (LLDPE). LLDPE ditempatkan dalam liner foil laminasi dan dapat ditempatkan dalam wadah yang sesuai seperti wadah bergelombang, drum serat, drum polietilen atau drum logam.

Produk obat  yaitu kapsul oral dalam studi klinis sebagai tablet yang terdiri dari LY3009104 basa bebas dan bahan aktif selulosa mikrokristalin selulosa, manitol, croscarmellose sodium, dan magnesium stearate. Setiap tablet mengandung LY3009104 setara dengan 1 mg atau 4 mg senyawa basa bebas

Jika tablet salut film yang mengandung 2 mg atau 4 mg baricitinib sebagai zat aktif.  Bahan lain dari inti tablet adalah: selulosa mikrokristalin, natrium croscarmellose, magnesium stearate dan manitol. Bahan pelapis film adalah: besi oksida merah (E172), lesitin (kedelai) (E322), makrogol, alkohol polivinil, bedak dan titanium dioksida (E171).

Produk obat jadi disajikan sebagai tablet berlapis film. Kekuatan 2 mg adalah tablet berwarna merah muda muda, lonjong, berukuran 9,0 mm x 7,5 mm.. Kekuatan 4 mg adalah tablet bulat merah muda sedang, berdiameter 8,5 mm. Kekuatan berbeda dari tablet yang dilapisi film dapat dibedakan berdasarkan warna, bentuk, ukuran, dan debossingnya.

Farmakodinamik

Target dari obat baricitinib yaitu Janus kinases (JAK) sebagai tirosine kinases (TYK) yang memainkan peran penting dalam pensinyalan sel. Janus Kinases (JAK) dapat dibagi menjadi empat yaitu: JAK1, JAK2, JAK3, dan TYK2, dan merupakan target terapi yang menarik. 

Baricitinib memblokir fosforilasi STAT3 (JAK) yang diinduksi IL-6 dalam darah lengkap dari manusia, anjing dan tikus, dengan IC50 masing-masing 104, 49 dan 128 nM, yang mengkonfirmasi reaktivitas silang spesies senyawa. Juga, stimulasi ex-vivo IL-6 sampel darah dari studi toksikologi anjing beagle 4-minggu menunjukkan bahwa semua tingkat dosis aktif secara farmakologis, menunjukkan penghambatan fosforilasi STAT3 yang tergantung pada dosis dan waktu.

Baricitinib diskrining untuk mengikat ke panel kinase,JAK1 dan JAK2. Relevansi pengikatan pada kinase nilainya relatif tinggi dibandingkan dengan yang diharapkan oleh fraksi bebas manusia Cmax ca. 70 nM. Baricitinib tidak menunjukkan ikatan signifikan tambahan pada 250 kinase lainnya

Baricitinib menghambat saluran hERG pada konsentrasi 1400x Cmax yang tidak terikat di MRHD. Pada anjing, baricitinib sedikit meningkatkan denyut jantung dan menurunkan tekanan darah sistolik, diastolik dan arteri, dengan faktor keamanan 1,2 kali lipat MRHD.

Baricitinib menginduksi efek dan sistem pernapasan yang diamati pada paparan 17-80 lipatan yang relatif tinggi di MRHD. Efek yang diamati termasuk kemerahan pada kulit dan selaput lendir, kelopak mata terkulai, tidak adanya respons pupil, penurunan suhu tubuh dan frekuensi pernapasan yang lebih rendah.

Farmakokinetik

Penyerapan (absorbsi), distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) telah dilakukan pada spesies yang sama seperti yang digunakan dalam studi toksikologi. Farmakokinetik (PK) baricitinib telah diselidiki dengan pemberian intravena (IV) dosis tunggal atau oral (PO) pada tikus, tikus, anjing dan monyet.

Pengujian klinik

Program studi Tahap II terdiri dari 3 konsep dan studi penemuan dosis, di mana dosis 1-10 mg QD (sekali sehari) baricitinib dieksplorasi. Hasil pembuktian konsep pada pasien, di mana 3 tingkat dosis dievaluasi (4, 7 dan 10 mg sekali sehari), menunjukkan bahwa baricitinib 4 mg sekali sehari tampaknya berada di dataran tinggi. Persentase subyek yang mencapai perbaikan ACR20 pada 12 minggu adalah 52%, 59%, dan 53% untuk kelompok 4 mg, 7 mg dan 10 mg, dan 32% untuk plasebo. Tanggapan ACR50 masing-masing adalah 35%, 31% dan 30%, dan 13% untuk plasebo. Dosis 2 mg dua kali sehari tidak meningkatkan parameter dari dosis 4 mg.

Dalam sebuah substudi dari 154 pasien yang terdaftar. Untuk kelompok baricitinib 4 mg dan 8 mg pada minggu ke 12; tidak ada peningkatan yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan 2 mg kelompok sekali sehari. Sebaliknya, dalam Studi JADN, dosis 2 dan 4 mg bekerja sama baiknya untuk ACR50. Dosis 4 mg dipilih untuk uji coba fase 3. Dosis 2 mg sehari yang lebih rendah dimasukkan dalam dua studi Fase 3 untuk mengkonfirmasi dosis minimum yang efektif secara klinis.

 

Daftar Pustaka

Andri, J.,  Padila, A. Sartika, S. E. N. Putri. 2020. Tingkat Pengetahuan Terhadap Penanganan Penyakit Rheumatoid Artritis Pada Lansia. Jurnal Kesmas Asclepius. Vol 2(1).

Mayence, A dan E. J. J. Vanden. 2019. Baricitinib: A 2018 Novel FDA-Approved Small Molecule Inhibiting Janus Kinases. Journal Pharmaceuticals. 12 (1).

 

Permasalahan

1.      Kenapa obat Baricitinib disintesis menggunakan sintesis konvergen?

2.      Pada November 2020, FDA mengeluarkan otorisasi penggunaan darurat obat baricinitib sebagai pengobatan covid-19, mengapa demikian?

3.      Mengapa pada ibu hamil penggunaan bariticinib dikontraindikasikan?