ANTIHISTAMIN II (Turunan Propilamin dan Turunan Fenotiazin)

Postingan kali ini akan melanjutkan materi pada postingan sebelumnya, jadi buat yang belum membaca materi sebelumnya bisa mampir lebih dahulu yaJ 

ANTIHISTAMIN

Antihistamin adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor- histamin. Antihistamin generasi pertama telah dikaitkan dengan efek samping, terutama sedasi. Sedangkan antihistamin generasi kedua lebih disukai dari pada obat generasi pertama, karena memiliki efek samping yang lebih sedikit, terutama sedasi (Poluzzi et al., 2015).

Berikut adalah struktur dari histamin dan antihistamin :

Berdasarkan strukturnya antihistamin digolongkan menjadi:

            A. Eter amino alkil (etanolamin eter)

            B. Etilen diamin

            C. Turunan Propilamin

            D.  Antihistamin cincin trisiklik

 

Di materi sebelumnya kita telah membahas turunan etilendiamin dan kolamin, kali ini kita akan membahas materi turunan propilamin dan turunan fenotiazin.

 

TURUNAN PROPILAMIN

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif. Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini. Obat golongan ini memiliki daya antihistamin yang kuat.

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral. Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH2 - N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

 Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin. E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin. Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 Ao, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor. 

Beberapa turunan propilamin antara lain :

 

1.Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol.Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat. Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

 

2. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

 

3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

Merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar  kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinoksamin levorotatori yang lebih aktif.

 

 4.Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

 

Turunan Propilamin yang tidak jenuh

1. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat.

Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya

2. Tripolidin HCl USP; Actidil HCl .  (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridiimono hidroklorida.

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus.Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil. Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H₁

 

Pada turunan propilamin, terdapat Chlorpheniramine atau CTM, yang mana deskripsinya sebagai berikut :

Farmakodinamik

Mekanisme kerja chlorpheniramine sebagai antagonis H1, adalah berkompetisi dengan aksi dari histamin endogenus, untuk menduduki reseptor-reseptor normal H1 pada sel-sel efektor di traktus gastrointestinal, pembuluh darah, traktus respiratorius, dan beberapa otot polos lainnya. Efek antagonis terhadap histamin ini akan menyebabkan berkurangnya gejala bersin, mata gatal dan berair, serta pilek pada pasien.Chlorpheniramine maleat memiliki efek antikolinergik, dan sedatif ringan.

Diperkirakan bahwa mekanisme antihistamin obat ini, juga memiliki efek antiemetik, antimotion sickness, dan antivertigo, berhubungan dengan kerja obat dalam memengaruhi antikolinergik pusat. Obat antagonis H1 klasik, dapat menstimulasi dan mendepresi susunan saraf pusat. Chlorpheniramine yang digunakan secara topikal, dapat meredakan pruritus.

Farmakokinetik

Farmakokinetik chlorpheniramine maleat adalah sebagai berikut:

Absorpsi

Obat chlorpheniramine diabsorpsi baik setelah konsumsi per oral. Bioavailabilitas obat sekitar 25‒50%. Konsentrasi puncak tercapai dalam waktu 2‒3 jam. Masa kerja obat adalah sekitar 4‒6 jam.

Metabolisme

Chlorpheniramine terutama dimetabolisme di hepar, melalui enzim sitokrom P450 (CYP450). Antihistamin H1 merupakan salah satu golongan obat yang menginduksi enzim mikrosomal hepatik, dan dapat memfasilitasi metabolismenya sendiri.

Distribusi

Sekitar 72% chlorpheniramine dalam plasma darah terikat protein.

Eliminasi

Waktu paruh obat dalam plasma darah, bervariasi sekitar 12‒15 jam, hingga mencapai 27 jam. [2] Waktu paruh dapat berdurasi sekitar tiga kali lebih lama daripada efek terapeutiknya. Sebagian besar chlorpheniramine dikeluarkan oleh tubuh, melalui urine.

 

Mekanisme kerja

Chlorpheniramine bekerja dengan menghambat zat histamin yang diproduksi oleh tubuh selama reaksi alergi terjadi dan dapat membantu mengeringkan beberapa cairan tubuh seperti mata dan hidung yang berair.

 

TURUNAN FENOTIAZIN

Fenotiazin, disingkat PTZ , adalah senyawa organik yang memiliki rumus S (C 6 H 4 ) 2 NH dan berhubungan dengan senyawa heterosiklik kelas tiazin . Derivatif fenotiazin sangat bioaktif dan memiliki penggunaan luas serta sejarah yang kaya. Fenotiazin adalah prototipe struktur timbal farmasi dalam kimia obat.

Fenotiazin antipsikotik diklasifikasikan ke dalam tiga kelompok yang berbeda sehubungan dengan substituen pada nitrogen: senyawa alifatik (mengandung kelompok asiklik ), "piperidin" (mengandung kelompok yang berasal dari piperidin), dan piperazin (mengandung substituen yang berasal dari piperazine ). Berikut pengelompokkannya dalam tabel :

Antihistamin trisiklik pertama kali yang poten adalah fenotiazin ( Y = S dan X = N) dan mengandung dua atau tiga atom karbon menghubungkan rantai alkil diantara nitrogen fenotiazin dan amina alifatik. Mereka berbeda dari turunan fenotiazin antipsikotik yang mana biasanya panjang rantai tiga atom karbon dan  tidak bercabang dan  hilangnya substitusi dalam cincin aromatik. Disamping aktivitas antihistamin yang bermanfaat, kebanyakan mempunyai aksi  sedatif dan durasinya lama. Penggunaan lain termasuk pengobatan nausea dan vomiting dihubungkan dengan anestesi dan untuk mabuk perjalanan. Promethazine merupakan suatu tipe fentotiazin dari antihistamin yang biasanya dikombinasi dengan penekan batuk.

 Berikut adalah struktur antihistamin turunan fenotiazin :

  

 

Beberapa turunan fenotiazin :

·         Prometazin Hidroklorida USP ; Phenergan HCl; (±)-10-(2-dimetil-aminopropil) fenotiazin monohidroklorida

Garam ini berupa serbuk kristalin berupa kuning muda yang larut dalam air, alcohol  dan kloroform. Selain mempunyai aktivitas sebagai antihistamin, senyawa ini juga mempunyai efek antiemetik, serta memperkuat kerja  obat analgetik dan sedatif. Memperpanjang rantaisamping dan substitusi gugus  lipofilik pada posisi 2 cincin aromatik menghasilkan senyawa dengan aktivitas antihistamin yang menurun dan menaikkan sifat psikoterapetik. Dipakai juga untuk pemakaian lokal karena mempunyai  efek anestesi lokal.     

 

·         Trimeprazin Tartrat USP ;  Temaril tartrate; (±) - 10-(3-dimetilamino-2-metilpropil) feno-tiazin tartrat

Berupa serbuk kristal putih  yang mudah larut dalam air dan alkohol. Aksi antihistaminnya sekitar 1,5 – 5 kali prometazin. Selain itu juga mempunyai aksi antipruritik.

 

·         Metdilazin Hidroklorida USP; Tacaryl Hydrochloride ;  (±)-10-[(1-metil-3-pirolidinil) metil] fenotiazin monohidroklorida

Berupa serbuk kristalin kehitaman dengan bau sedikit karakteristik. Aktivitasnya sama dengan metdilazin dan diberikan secara oral untuk efek antipruritik. Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

 

Hubungan struktur antagonis H1turunan fenotiazin dijelaskan sebagai berikut :

a.       Prometazin, merupakan antihistamin H1dengan aktivitas cukupan dengan masakerja panjang.

b.      Metdilazin

c.       Mekuitazin. Antagonis H1yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakanuntuk memperbaiki gejala alergi

d.      Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

e.       Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

 

Pada obat promethazine deskripsinya sebagai berikut :

Promethazine adalah obat golongan antihistamin yang digunakan untuk mencegah rasa mual karena mabuk perjalanan. Obat ini umumnya tersedia dalam bentuk sirop yang juga digunakan untuk menangani beberapa kondisi, seperti:

-        Mengatasi gangguan tidur atau insomnia.

-        Menangani reaksi alergi yang timbul akibat pajanan debu, gigitan serangga, serbuk sari, dan bulu binatang.

-        Obat ini bekerja dengan cara menghambat histamin untuk meredakan reaksi alergi, serta mempengaruhi asetilkolin dan bagian tertentu pada otak untuk meredakan mual, nyeri, dan memberi efek penenang.

 

Dosis Obat

Dosis obat promethazine berbeda-beda untuk setiap pasien. Berikut ini adalah dosis umum penggunaan obat promethazine untuk beberapa kondisi:

Kondisi: Alergi

Oral
Dewasa: 25 mg sekali pada malam hari. Dosis dapat ditingkatkan menjadi 25 mg, 2 kali sehari jika diperlukan. Untuk jangka panjang, dosis yang dapat dikonsumsi adalah 10-20 mg, 2-3 kali sehari.
Anak-anak usia 6-10 tahun: 10-25 mg, sekali minum atau dibagi 2 kali sehari.
Anak-anak usia 2-5 tahun: 5-15 mg, sekali minum atau dibagi 2 kali sehari.

Farmakologi

Promethazine, turunan fenotiazin, secara struktural berbeda dari fenotiazin neuroleptik , dengan efek yang serupa tetapi berbeda. Ia bertindak terutama sebagai antagonis kuat dari reseptor H 1 (antihistamin) dan antagonis reseptor mACh moderat (antikolinergik), dan juga memiliki afinitas lemah hingga sedang, dimana ia juga bertindak sebagai antagonis di semua lokasi. Penggunaan lain dari promethazine adalah sebagai anestesi lokal , dengan memblokir saluran natrium (Indijah dan Fajri, 2016).

Farmakodinamik 

 Sebagai obat penenang. 

Untuk pra operasi obat penenang dan untuk mengatasi pasca narkotikamual. 

Sebagai antialergi obat untuk memerangi hay fever (alergi rhinitis),untuk mengobati reaksi alergi dapat diberikan sendiri atau dalamkombinasi dengan oral dekongestan seperti pseudoefedrin. 

Sebagai tambahan pengobatan untuk anaphylactoid kondisi (IM/IV ruteyang disukai). 

Bersama dengan kodein atau dekstrometorfan terhadap batuk. 

Sebagai mabuk atau mabuk laut ketika digunakan dengan obat efedrinatau pseudoefedrin. 

 

Farmakokinetik 

a. Mekanisme

       Derivat Fenotiazin dengan efek antidopaminergik: blocker reseptordopamin mesolimbik dan reseptor alfa-adrenergik di otakEfek antihistamin adalah blocker reseptor H1 

 

b. Absorpsi 

      Bioavailabilitas: 25% (PO/PR)Onset (efek antihistamin): 3-5 menit (IV), 20 menit (IM/PO/PR) Puncak waktu serum: 6,7-8,6 jam (supositoria); 4,4 jam (sirup)Durasi: PO (motion sickness) 4-6 jam, iv (mual muntah) 4-6 jam,sampai 12 jam 

 

c. Distribusi 

        Protein terikat: 93% 

        Vd: 98 L/kg (sirup), 17-227 L/kg   (kisaran) 

 

d. Metabolisme 

        Dimetabolisme oleh P450 hati enzim CYP2D6Waktu paruh: 10 jam (im), 9-16 jam (iv), 16-19 jam (sirup)Ekskresi: urin (utama), feses (minor) 

 

e. Waktu paruh

      Setelah pemberian oral atau parenteral, AH1 diabsorpsi secara baik. Efeknya timbul 15-30 menit setelah pemberian oral dan maksimal setelah 1-2 jam. Lama kerja AH1 setelah pemberian dosis tunggal kira-kira 4-6 jam 

 

f. Bioavailabilitas

    Kadar tertinggi terdapat pada paru-paru sedangkan pada limpa,ginjal, otak, otot dan kulit kadarnya lebih rendah. Tempat utama biotransformasi AH1 adalah hati, tetapi dapat juga pada paru-paru dan

ginjal. AH1 dieksresi melalui urin setelah 24 jam, terutama dalam bentuk metabolitnya.

Efek Samping

Sama seperti obat-obat lain, promethazine juga berpotensi menyebabkan efek samping. Beberapa efek samping yang mungkin timbul setelah mengonsumsi obat ini adalah:

·         Pandangan kabur

·         Mengantuk

·         Mulut kering

·         Sakit kepala

 

Permasalahan

1.      Berdasarkan penelitian pada deksklorfeniramin maleat (DCM) adalah antihistamin turunan propilamin yang merupakan isomer dextro dari klorfeniramin maleat dan dua kali lebih kuat daripada campuran rasemiknya. Kenapa demikian?

2.      Apa latar belakang penelitian diinovasikannya turunan propilamin yaitu fenilramin diinovasikan menjadi klorfenilramin?

3.      Ditemukan penelitian tentang Studi  mikrobial  terkait  bakteri pendegradasi fenotiazin. Kenapa fenotiazin perlu dilakukan degradasi?

 

 

Daftar Pustaka

 

Indijah, S. W. Dan P. Fajri. 2016. Farmakologi, Jakarta : Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.

Poluzzi, E., C. Piccinni, E. Raschi. 2015. Phytoestrogens In Postmenopause: The State Of The Art From A Chemical, Pharmacological And Regulatory Perspective. Journal Medicinal Chemistry. 21(4) : 417-436.